Per questo motivo, Papa Urbano VIII commissionò la realizzazione di un esteso muro difensivo per salvaguardare la città da invasioni e attacchi navali. Una volta eretto, il muraglione venne dotato di ulteriori misure di sicurezza per proteggersi da assalti notturni. Alle entrate del porto furono installati sistemi di barriere, composti da reti, travi di legno e catene, fissati ai piccoli forti ai capi dei moli.

Il muraglione era costruito sopra i resti di antichi edifici che un tempo circondavano il vecchio porto romano. Dentro alcuni spazi creati alla base del muro (ora occupati da storiche pescherie), è ancora possibile osservare le mura originali fatte con l'opus reticolatum, un metodo di costruzione romano antico, prevalentemente usato dalla prima metà del I secolo a.C. e sotto l'impero di Augusto.